NOAC用于房顫的適應(yīng)證和禁忌證？
NOAC禁用于合并機械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狹窄（通常是風(fēng)濕性的）的房顫患者。盡管生物瓣膜、二尖瓣修復(fù)或經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換的相關(guān)數(shù)據(jù)有限，但這些患者使用NOAC是可以接受的。肥厚型心肌病患者使用NOAC的經(jīng)驗有限，但從病理生理學(xué)角度，這些患者可以使用該類藥物?！咀ⅲ?016年ESC房顫管理指南已廢除“非瓣膜性房顫”的概念】
表1 房顫患者NOAC治療的適應(yīng)證和禁忌證
注釋：PTAV，經(jīng)皮腔內(nèi)主動脈瓣膜成形術(shù)；TAVI，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)；斜體表示數(shù)據(jù)有限。
NOAC用于心血管疾病的劑量？
表2 目前NOAC的獲批/研究劑量（部分）
如何根據(jù)肝腎功能選擇藥物？
使用Cockcroft-Gault公式計算腎功能對確定NOAC用藥劑量很重要。對于肌酐清除率15～30 ml/min或透析患者，不建議使用NOAC。在美國，阿哌沙班的劑量是根據(jù)血清肌酐水平確定的，這與歐洲做法不同。此外，阿哌沙班和利伐沙班均已被FDA批準(zhǔn)用于透析患者。
圖1 根據(jù)腎功能使用NOAC
注釋：* 2*110 mg用于出血高?；颊?；$ 只有在滿足下列中≥2項時才使用2*2.5 mg：年齡≥80歲，體重≤60 kg，肌酐≥1.5 mg/dL（133 mmol/L）；# 可能適用于其他減量標(biāo)準(zhǔn)（體重≤60 kg，伴隨有效的P-Gp抑制劑治療）；黃色箭頭表示警示：達(dá)比加群在中度腎功能不全患者，Xa因子抑制劑在嚴(yán)重腎功能不全患者，依度沙班在腎功能較好（supranormal）的患者。
在啟動NOAC治療之前檢測基線肝功能也很重要。Child-Pugh C級肝功能不全患者禁用NOAC；Child-Pugh B級患者禁用利伐沙班。
表3 Child-Turcotte-Pugh評分的計算和NOAC在肝功能不全患者中的應(yīng)用
華法林和NOAC之間如何轉(zhuǎn)換？
從華法林轉(zhuǎn)換為NOAC時，應(yīng)在INR＜2.5時啟動NOAC。當(dāng)從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時，啟動華法林的同時需要繼續(xù)使用NOAC直到INR＜2.0，停用NOAC后繼續(xù)監(jiān)測INR水平1～3天以確保INR在治療范圍內(nèi)。
圖2 NOAC和維生素K拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換
表4 INR超出治療范圍時，華法林的劑量調(diào)整
怎樣隨訪和監(jiān)測？
推薦對長期使用NOAC的患者進行結(jié)構(gòu)化隨訪。內(nèi)容包括：記錄抗凝指征、檢測基線實驗室指標(biāo)（血紅蛋白、肝腎和凝血功能）、患者教育，后續(xù)至少每年進行一次實驗室檢查；基線腎功能不全的患者或老年人應(yīng)重復(fù)進行實驗室檢查。
盡管與華法林相比NOAC的藥物相互作用更少，但仍然需要監(jiān)測重要的藥物相互作用，包括P-糖蛋白和CYP3A4相互作用藥物。避免同時使用決奈達(dá)隆、利福平、HIV蛋白酶抑制劑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、圣約翰草和地塞米松。
房顫合并CAD的抗栓治療？
對于服用NOAC期間發(fā)生ACS的患者，STEMI患者可以接受緊急直接PCI治療（優(yōu)先選擇橈動脈入路），穩(wěn)定的NSTEMI患者可以在24～48小時接受PCI治療。接受NOAC聯(lián)合抗血小板治療的患者可考慮給予質(zhì)子泵抑制劑。
對于使用NOAC加1種或2種抗血小板藥物的患者，建議短期抗血小板治療。擇期PCI患者可能受益于雙聯(lián)治療（NOAC+氯吡格雷，從出院到1年時）。ACS接受PCI治療的患者，應(yīng)先給予三聯(lián)治療3個月，換為雙聯(lián)治療（NOAC+氯吡格雷）至1年時。1年后，所有患者應(yīng)繼續(xù)NOAC單藥治療。
圖3 擇期PCI或ACS患者的長期NOAC治療
注釋：A，阿司匹林75～100 mg OD；C，氯吡格雷75 mg OD；T，替格瑞洛90 mg BID。
缺血性卒中的溶栓和抗凝問題？
對于使用NOAC治療期間發(fā)生急性缺血性卒中的患者，如果NOAC血漿水平低于檢測下限或最后一次服藥已經(jīng)超過48小時且腎功能正常，可進行溶栓治療。否則，在NOAC抗凝作用逆轉(zhuǎn)或血管內(nèi)治療后，部分患者可進行溶栓治療。
對于急性缺血性卒中的患者，可考慮3～14天后重新開始NOAC治療，這要看患者神經(jīng)功能缺損程度，并應(yīng)排除任何出血性轉(zhuǎn)化（頭顱CT）。
發(fā)生大出血后怎樣處理？
對于無生命危險的大出血事件，腎功能正常的患者血漿NOAC水平應(yīng)在12～24小時內(nèi)恢復(fù)正常，腎功能不全患者可能需要更長時間，尤其是服用達(dá)比加群時。
對于危及生命的大出血事件，服用達(dá)比加群的患者可給予伊達(dá)珠單抗（Idarucizumab）5mg IV，給藥兩次，間隔不超過15分鐘；服用Xa因子抑制劑的患者應(yīng)給予凝血酶原復(fù)合物濃縮物50 U/kg；所有患者均應(yīng)接受支持治療，包括機械壓迫和內(nèi)鏡/手術(shù)止血。
消化道大出血事件后，如果卒中風(fēng)險持續(xù)存在且超過出血風(fēng)險，應(yīng)盡早重新啟動NOAC治療，通常為4～7天。
手術(shù)和導(dǎo)管消融期間如何調(diào)整用藥？
大多數(shù)服用NOAC的患者術(shù)前停藥24～48小時，可以安全地接受手術(shù)治療，服用達(dá)比加群的慢性腎臟病患者可能需要更長的停藥時間。NOAC治療的患者不需要橋接肝素。一旦出血風(fēng)險降低到適當(dāng)范圍，術(shù)后72小時內(nèi)可恢復(fù)全劑量NOAC。
表5 擇期手術(shù)前最后一次服用NOAC的時間
圖4 房顫消融前后NOAC的管理
注釋：ACT，激活凝血時間；TSP，房間隔穿刺。
文獻(xiàn)索引：
[1] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 00, 1-64.
[2] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary. Europace (2018) 00, 1-12.
