多發(fā)性硬化（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病。其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)，MRI的影像學(xué)表現(xiàn)為CNS白質(zhì)廣泛髓鞘脫失并伴有少突膠質(zhì)細胞壞變，也可伴有神經(jīng)細胞及其軸索壞變。MS病變具有時間多發(fā)和空間多發(fā)的特點。
一、MS的臨床分型
MS好發(fā)于青壯年，女性更多見，男女患病比率為1：1.5~1：2。CNS各個部位均可受累，臨床表現(xiàn)多樣。常見癥狀包括：視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。
復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS） 疾病表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。80%-85%MS患者最初為本類型。
繼發(fā)進展型MS（SPMS） 約50%的RRMS患者在患病10~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進行性加重過程。
原發(fā)進展型MS（PPMS） 病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型。
進展復(fù)發(fā)型MS（PRMS） 疾病最初呈緩慢進行性加重，病程中偶爾出現(xiàn)較明顯的復(fù)發(fā)及部分緩解過程，約5%的MS患者表現(xiàn)為本類型。
其他類型 根據(jù)MS的發(fā)病及預(yù)后情況，有以下2種少見臨床類型作為補充，其與前面國際通用臨床病程分型存在一定交叉：
1.良性型MS（benign MS）：少部分MS患者在發(fā)病15年內(nèi)幾乎不留任何神經(jīng)系統(tǒng)殘留癥狀及體征，日常生活和工作無明顯影響。目前對良性型無法做出早期預(yù)測。
2.惡性型MS（malignant MS）：又名爆發(fā)型MS（fulminant MS）或Marburg變異型MS（marburg variant MS），疾病呈爆發(fā)起病，短時間內(nèi)迅速達到高峰，神經(jīng)功能嚴(yán)重受損甚至死亡。
二、MS的診斷
診斷原則
首先，應(yīng)以客觀病史和臨床體征為基本依據(jù)；其次，應(yīng)充分結(jié)合輔助檢査特別是MRI特點，尋找病變的時間多發(fā)及空間多發(fā)證據(jù)；再次，還需排除其他可能疾病。此外，除滿足以上3項條件外，應(yīng)盡可能尋找電生理、免疫學(xué)等輔助證據(jù)。鑒于MRI在MS診斷中的重要地位，我們推薦最好應(yīng)用1.5T及以上場強MRI掃描儀；頭部序列應(yīng)該包括平掃（矢狀面FLAIR序列，橫斷面T1、T2、DWI）及增強（橫斷面T1）；掃描層數(shù)為全腦覆蓋（30-32層），層厚4mm；中心定位線為平行胼胝體膝部、壓部下緣連線；推薦注射造影劑后延遲10~15min做增強掃描。
診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.成人MS：推薦使用2010年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。其適合于典型發(fā)作MS的診斷，以往2001年及2005年診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用。對于存在視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）及NM0譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSDs）可能的人群，如脊髓受累超過3個椎體節(jié)段以上、典型第三腦室周圍器官受累癥狀、顱內(nèi)缺乏典型MS病變、嚴(yán)重視神經(jīng)炎、合并多項自身免疫疾病或相關(guān)抗體陽性者，包括復(fù)發(fā)性長節(jié)段性橫貫性脊髓炎、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎等疾病，MS應(yīng)與其進行鑒別。建議疾病急性復(fù)發(fā)期及免疫治療前進行血清水通道蛋白4（AQP4）抗體的檢測，如結(jié)果陽性提示非MS可能。
2.兒童MS：95%的兒童MS為RRMS，80%兒童MS與成人MS特點相似，其MRI相關(guān)空間多發(fā)、時間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)同樣適用；但15%~20%兒童MS，尤其是小于11歲的兒童MS，疾病首次發(fā)作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）過程，10%~15%的兒童MS可有長節(jié)段脊髓炎的表現(xiàn)，推薦對患兒進行動態(tài)MRI隨訪，當(dāng)觀察到新增病變或觀察到2次臨床非ADEM樣發(fā)作方可診斷MS。
3.臨床孤立綜合征（CIS）：（1）CIS的定義：CIS系指由單次發(fā)作的CNS炎性脫髓鞘事件而組成的臨床綜合征。臨床上既可表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個解剖部位受累后導(dǎo)致的臨床事件（通常不包括腦干腦炎以外的其他腦炎），亦可出現(xiàn)多部位同時受累的復(fù)合臨床表現(xiàn)。常見的有視力下降、肢體麻木、肢體無力、尿便障礙等；病變表現(xiàn)為時間上的孤立，并且臨床癥狀持續(xù)24h以上。（2）CIS與MS的關(guān)系：一半以上的CIS患者最終發(fā)展為MS。具備如下特點的CIS容易演變?yōu)镸S：①運動系統(tǒng)受累者；②發(fā)病時單側(cè)視神經(jīng)炎（特別是伴有疼痛者），局灶性脊髓炎（特別是伴有Lhermitte征），夸大的疼痛、痛性痙攣、麻木以及束帶感等感覺異常者；③局限性腦干、小腦炎，有眼球運動障礙、共濟失調(diào)者；④MRI顯示顱內(nèi)多發(fā)病變者。此外，腦脊液寡克隆區(qū)帶、IgG合成率、血清髓鞘堿性蛋白抗體和髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體等指標(biāo)對CIS診斷有一定參考意義。CIS的臨床表現(xiàn)與預(yù)后密切相關(guān)，預(yù)后良好者多表現(xiàn)為：只有感覺癥狀，臨床癥狀完全緩解，5年后仍沒有活動障礙，MRI正常。預(yù)后較差者往往表現(xiàn)為：多病變，運動系統(tǒng)受累，不完全緩解，有大病變者。
鑒別診斷
對于早期的MS，尤其應(yīng)注意與其他臨床及影像上同樣具有時間多發(fā)和空間多發(fā)特點的疾病進行鑒別（表2），盡可能完善實驗室及其他相關(guān)輔助檢査，如AQP4抗體、其他自身免疫相關(guān)抗體篩査，排除其他疾病可能，切忌僅憑腦室周圍多發(fā)長T2信號就片面做出MS診斷。
三、MS的治療
MS應(yīng)該在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟條件和意愿，進行早期、合理治療。MS的治療分為：（1）急性期治療；（2）疾病修正治療；（3）對癥治療；（4）康復(fù)治療。本文中研究證據(jù)及治療推薦分級，參考美國神經(jīng)病學(xué)會針對免疫修正治療中的分級。
1、急性期治療
治療目標(biāo)：MS的急性期治療以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。
適應(yīng)證：不是所有復(fù)發(fā)均需處理。有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀方需治療，如：視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等。輕微感覺癥狀無須治療，一般休息或?qū)ΠY處理后可緩解。
主要藥物及用法：
（1）糖皮質(zhì)激素：一線治療。①研究和推薦級別：幾項研究證實，糖皮質(zhì)激素治療期內(nèi)能促進急性發(fā)病的MS患者神經(jīng)功能恢復(fù)（I級推薦），但延長糖皮質(zhì)激素用藥對神經(jīng)功能恢復(fù)無長期獲益（II級推薦）。②治療原則：大劑量，短療程。③推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療（A級證據(jù)，I級推薦），具體用法如下：根據(jù)成人患者發(fā)病的嚴(yán)重程度及具體情況，臨床常用2種方案：a.病情較輕者從1g/d開始，靜脈滴注3~4h，共3~5d，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用，如疾病仍進展則轉(zhuǎn)為階梯減量方法。b.病情嚴(yán)重者從1g/d開始，靜脈滴注3?4h，共3~5d，此后劑量階梯依次減半，每個劑量用2~3d，至120mg以下，可改為口服60~80mg，l次/d，每個劑量2~3d，繼續(xù)階梯依次減半，直至減停，原則上總療程不超過3~4周。c.若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或）出現(xiàn)新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。兒童20~30mg?kg-1?d-1，靜脈滴注3~4h，每天1次，共5d，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服潑尼松，1mg.kg-1?d-1，每2天減5mg，直至停用?？诜に販p量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。常見不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。
（2）血漿置換：二線治療。急性重癥或?qū)に刂委煙o效者可于起病2~3周內(nèi)應(yīng)用5~7d的血漿置換（D級證據(jù)，III級推薦）。
（3）IVIG：缺乏有效證據(jù)，僅作為一種可選擇的治療手段，用于妊娠或哺乳期婦女不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成人患者或?qū)に刂委煙o效的兒童患者。推薦用法為：靜脈滴注0.4g.kg-1.d-1，連續(xù)用5d為1個療程，5d后，如果沒有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續(xù)每周用1d，連用3~4周。
注意鑒別假復(fù)發(fā)：假復(fù)發(fā)是指在感染或其他導(dǎo)致體溫升高的狀態(tài)、壓力或疲勞下出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，但査體無新體征、影像學(xué)檢査無客觀病灶的現(xiàn)象。典型假復(fù)發(fā)癥狀一般持續(xù)<24h，但個別情況下（如感染未控制、持續(xù)處于高溫狀態(tài)、長時間壓力較大和長期睡眠剝奪等），也可持續(xù)超過24h。治療上除消除引起假復(fù)發(fā)的誘因外，無須其他治療。
2、緩解期治療
治療目標(biāo)：MS為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進展為主要目標(biāo)，推薦使用疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）。
主要藥物及用法：迄今美國FDA批準(zhǔn)上市的治療MS的DMT藥物有10種（表3）。目前中國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)上市的DMT藥物有：倍泰龍（Betaseron）和利比（Rebif）。
（1）β-干擾素：為一線治療藥物。推薦意見：①β-干擾素可降低RRMS和可能發(fā)展為MS的高危CIS患者的臨床發(fā)作和MRI發(fā)作（I級推薦）。②β-干擾素可減少MS患者的T2病灶容積和延緩殘疾進展（II級推薦）。③有可能發(fā)展為MS的高危CIS或已確診的RRMS或仍有復(fù)發(fā)的SPMS患者應(yīng)給予β-干擾素治療（I級推薦）。④β-干擾素對臨床無復(fù)發(fā)的SPMS患者的療效不清（IV級推薦）。治療原則：早期、序貫、長期。
（2）米托蒽醌（mitoxantrone）：第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療MS的免疫抑制劑，為三線治療藥物。推薦意見：幾項研究證實，米托蒽醌治療可以減少RRMS患者的復(fù)發(fā)率（II級推薦）；延緩RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病進展（III級推薦），但由于其嚴(yán)重的心臟毒性和白血病的不良反應(yīng)，建議用于快速進展、其他治療無效的患者（II級推薦）。
（3）環(huán)磷酰胺：三線治療藥物，可用于<40歲的早期進展型（進展時間<1年）的MS患者。推薦意見：研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺沖擊治療不能改變進展型MS的病程（II級推薦）。研究顯示環(huán)磷酰胺沖擊加強化治療可能對年輕的進展型MS患者有一定療效（IV級推薦）。
MS治療策略：臨床上對RRMS首選一線治療藥物，對于一線治療藥物療效不理想的RRMS和伴有復(fù)發(fā)過程的SPMS及PRMS可采用二線治療，二線治療仍無效者，可選用三線治療。對PPMS目前尚無有效治療。
治療評價：患者在接受正規(guī)DMT過程中，疾病出現(xiàn)頻繁復(fù)發(fā)或病情惡化（>3次/年），EDSS評分在1年內(nèi)增加1分以上或顱內(nèi)活動病變數(shù)量較前明顯增加，界定為治療無效或失敗。評價治療失敗的最短治療時間為6~12個月。
3、對癥治療
1.痛性痙攣：可應(yīng)用卡馬西平、加巴噴汀、巴氯芬等藥物。
2.慢性疼痛、感覺異常等：可用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）類藥物。
3.抑郁焦慮：可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導(dǎo)治療。
4.乏力、疲勞（MS患者較明顯的癥狀）：可用莫達非尼、金剛烷胺。
5.震顫：可應(yīng)用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。
6.膀胱直腸功能障礙：配合藥物治療或借助導(dǎo)尿等處理。
7.性功能障礙：可應(yīng)用改善性功能藥物等。
8.認知障礙：可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等。
4、康復(fù)治療及生活指導(dǎo)
MS的康復(fù)治療同樣重要。對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練。在對疾病的認識上，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)耐心對患者及親屬進行宣教指導(dǎo)，強調(diào)早期干預(yù)、早期治療的必要性，合理交代病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括避免預(yù)防接種，避免過熱的熱水澡、強烈陽光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，作息規(guī)律，適量運動，補充維生素D等。
來源：中華神經(jīng)科雜志.2015,48(5)：362-367
